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从实战出发看迟发性运动障碍的规范化诊疗。

迟发性运动障碍（Tardive dyskinesia，TD）是与长期使用多巴胺受体阻滞剂相关的一种运动系统副作用。TD临床表现为一系列异常的不自主运动，涉及口、舌、面部、四肢、躯干和呼吸肌等部位，症状常在停用致病药物后仍然持续存在甚至更加明显。这不仅影响患者的治疗依从性，也严重影响他们的生活质量和社会功能。

2018年更新的美国神经病学学会（AAN）指南指出，基于重大证据（Class Ⅰ）的支持，囊泡单胺转运蛋白2（VMAT-2）抑制剂类药物氘丁苯那嗪获得治疗TD的A级推荐[1]。2020年5月，该药在中国获批上市，用于治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍。本文将分享两例TD患者应用氘丁苯那嗪的诊疗经过，以期给临床诊疗提供参考。

临床实战1：识别运动障碍疾病诊治过程中的“陷阱”

病例资料：患者女，70岁。主要表现为右上肢震颤20年余，加重伴左上肢震颤1年余。2022年3月来院就诊，体格检查出现构音障碍，静止性震颤和姿势性震颤，舌头、口周以及下颌关节不自主运动等肌张力异常。偏高，颅内散在缺血梗塞灶，轻度脑萎缩。既往有青霉素过敏病史，高血压病史20余年，现予以苯磺酸氨氯地平片 5mg qd治疗。

诊疗过程：

2022年3月，初始诊断为：特发性震颤转帕金森病；口舌下颌不自主运动待诊；高血压；2型糖尿病。经药物治疗后（具体不详）患者震颤僵硬的情况有所改善，但口舌下颌不自主运动无明显改善。追问患者病史，得知患者曾在2022年1月于当地医院就诊，考虑“焦虑症”，开始服用“氟哌噻吨美利曲辛片 2片 qd”治疗，而后出现下颌、嘴巴以及舌不自主活动，服药后手抖加重。修正诊断为：特发性震颤转帕金森病；迟发性运动障碍；高血压；2型糖尿病。修正治疗方案：初始方案联用氘丁苯那嗪 6mg bid，一周后加量至12mg bid（使用半年后，开始逐渐减量至6mg bid，再使用3个月后停用）；

2022年4月，AIMS评分6分；

2022年10月，AIMS评分2分，且情绪方面改善，焦虑情绪缓解明显。

预后：2023年1月，震颤型帕金森病症状稳定，无明显口颌舌不自主运动。

临床实战2：氘丁苯那嗪让不听话的舌头回归平静

病例资料：患者女， 72岁。主要表现为坚信自己被抖音视频监视、控制自己2年，期间服用抗精神病药物，出现口颊舌不自主运动3月余，目前暂时拒绝入院治疗，要求门诊药物治疗。患者病前性格开朗，家庭关系复杂。既往史和家族史无特殊。体检未见明显异常。精神状况表现为意识清楚、定向力完整、幻觉明显、睡眠差、表情发呆、意志力下降等。

诊疗过程：

2024年1月，患者阳性和阴性症状量表（PANSS）65分，被诊断为精神分裂症。服用利培酮片1-2mg qd，病情改善不明显且感到身体及舌发僵。

2024年3月，服用布南色林6mg qd，患者幻觉妄想基本消失但出现口颊舌不自主的运动，影响自己的说话、交流和进食。

2024年4月，口舌不自主运动加重，无法交流和吞咽。PANSS 42分，不自主运动评定量表（AIMS）12分，被诊断为精神分裂症，迟发性运动障碍。服用氘丁苯那嗪6mg bid，5月逐渐加量为18mg/d，24mg/d。病情明显好转，未引出幻觉妄想，抖动基本消失。

2024年7月，患者自行停用氘丁苯那嗪，精神症状复发，PANSS 56分，AIMS 8分。给抗精神病药物喹硫平25mg qn，同时建议继续服用氘丁苯那嗪18mg/d。

2024年8月，患者服用喹硫平后，血压低，间断性出现幻听。PANSS 56分，AIMS 2分。建议停用喹硫平，换用奥氮平2.5mg qn ，继续服用氘丁苯那嗪18mg/d。

预后：电话随访，患者精神症状较前缓解，口角不自主运动基本控制。

诊疗思考

▌实战TD思考：注意TD高危因素，助力鉴别诊断

案例1中的患者为帕金森病患者，本身就有运动障碍。因此，需要明确下颌震颤现象是由帕金森引起还是TD的不自主运动又或者是别的疾病所导致。由于TD尚无确诊性试验或生物标志物，因此了解TD的高危因素，能够帮助早期识别和积极干预TD，让患者有更好的治愈机会。

TD发生的危险因素包括患者个体相关、疾病相关及治疗相关危险因素[2,3]。本期案例中两位患者涉及到了高龄、女性、精神分裂症、服用精神病药、糖尿病等高危因素。对于疾病相关及治疗相关的危险因素，在诊断过程中临床工作者一定要详细追问病史和用药史。对于使用抗精神病药治疗的患者，尽量选择TD风险低的抗精神病药并尽可能避免长期治疗。

表1：迟发性运动障碍发生的相关危险因素[2-3]

▌氘丁苯那嗪：治疗TD疗效确切

对于接受抗精神病药治疗的患者，要注意监测TD的发生，一旦被诊断为TD，建议换用TD风险较低的抗精神病药[4]。对于既已存在的TD，要积极采取药物治疗。本期两个案例中都采用了氘丁苯那嗪进行治疗，疗效确切，安全性高。

氘丁苯那嗪是一种VMAT2抑制剂，基于TD的多巴胺受体超敏假说，VMAT-2抑制剂可干扰多巴胺在突触前囊泡中的摄取和存储，导致突触囊泡单胺类物质摄取的减少和单胺储存的耗竭，从而抑制过度的运动，发挥改善TD症状的作用[5]。AIM-TD研究表明氘丁苯那嗪治疗可使患者明确获益。治疗组受试者最早可在第2周获得显著治疗应答，且在12周时，安慰剂组、氘丁苯那嗪12mg/d、24mg/d和36mg/d组分别降低AIMS分为1.4、2.1、3.2、3.3分（图1）[6]。此外，RIM-TD研究结果显示：治疗145周，氘丁苯那嗪可持续改善患者AIMS评分，其中精神障碍患者可较基线下降6.3分，情绪和其他障碍患者可较基线下降7.1分（图2）[7]。

图1：氘丁苯那嗪治疗12周，（24mg和36mg/日）显著改善TD症状

图2：氘丁苯那嗪治疗145周，可持续改善TD症状

在本期案例中，患者首次使用氘丁苯那嗪的剂量为12mg/d（6mg bid），并采取逐渐加量至临床有效剂量24mg/d（12mg bid），患者病情明显好转后适当降低剂量至18mg/d或者12mg/d，有效规避了因药物过量带来的不良反应。在案例1中，氘丁苯那嗪24mg/d（12mg bid）使用6个月后AIMS评分减少4分，后续降低用药剂量直至停用，10个月后随访时患者已无明显口颌舌不自主运动。在案例2中，氘丁苯那嗪治疗4个月（16周）后AIMS评分下降共计10分，口周不自主运动基本控制。

小结

综上所述，TD是药物引起的异常不自主运动，年龄较大和接受多巴胺受体阻滞剂的持续时间是TD的高危因素，VMAT2抑制剂氘丁苯那嗪不仅在临床试验研究中表现出确切疗效，而且本期临床实战案例中氘丁苯那嗪更是交出了满意的答卷，为TD患者带来了确定的希望。

参考文献：

[1]Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman JH, Fahn S. Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: A systematic review of new evidence and practical treatment algorithm. J Neurol Sci. 2018;389:67-75.

[2]SolmiM, PigatoG, KaneJM, et al. Clinical risk factors for the development of tardive dyskinesia[J]. J Neurol Sci, 2018, 389:21-27.

[3]UludagK, WangDM, GoodmanC, et al. Prevalence, clinical correlates and risk factors associated with tardive dyskinesia in Chinese patients with schizophrenia[J]. Asian J Psychiatr, 2021, 66:102877.

[4]Brian J. Miller. Tardive Dyskinesia: A Review of the Literature. Psychiatric Times. June 27, 2017

[5]Dorfman BJ, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia[J]. Expert Rev Neurother. 2021 Jan;21(1):9-20.

[6]Anderson KE, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Psychiatry. 2017 Aug;4(8):595-604.

[7]Hauser RA, Barkay H, Fernandez HH, et al.Deutetrabenazine Provides Long-Term Benefit for Tardive Dyskinesia Regardless of Underlying Condition and Dopamine Receptor Antagonist Use: A Post Hoc Analysis of the 3-Year, Open-Label Extension Study. J Clin Psychopharmacol. 2024 Jul-Aug 01;44(4):386-396.

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